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起个大早赶个晚集,国产mRNA新冠疫苗短时间难补技术历史差距
发布日期:2022-04-15 11:51    点击次数:181

起了个大早,赶了个晚集。技术突击,短时间难补历史差距

文 | 郑浩

编辑 | 高翼

mRNA国产新冠疫苗再次进入大众视线。

在短短一周内,除去讨论复星医药代理BioNtech的复必泰是否能在获批之外,国家药监局扎堆批准国产mRNA新冠疫苗的临床试验批件。

2022年3月,全国各地突发疫情“倒春寒”,国内新增确诊病例和无症状感染者很快超过10万例,多地迎来比2020年武汉疫情时更严格的封控。这时,已投入研发两年但无新消息的的国产mRNA新冠疫苗领域,再次迎来多药企扎入赛道的消息。

4月3日,石药集团称其新型冠状病毒mRNA疫苗获临床许可,4月4日,康希诺生物称其开发的mRNA新冠疫苗已获临床试验批件,4月7日,云顶新耀宣布与华润医药合作加速mRNA疫苗开发和商业化。

4月上旬,国家药监局在24小时之内,一连批准了两款国产mRNA疫苗临床试验,云顶新耀license in的mRNA疫苗平台又有了新动作,种种迹象无不显示着mRNA这条新技术路线疫苗正在加速落地。

但审批临床试验,只是万里长征第一步。

Moderna和辉瑞mRNA新冠疫苗的成功,是mRNA领域几乎颗粒无收近半个世纪后的唯一成果。格列卫的研发负责人彭彬曾向深蓝观表示,上世纪七十年代,在抗癌药领域曾有大批公司扎堆研发核酸药,却因为无法解决核酸药突破人类细胞膜的问题,全部失败。

而在中国,mRNA领域的积淀更少,一直到2019年底,mRNA都是一个十分冷僻的赛道,技术上还存在很多壁垒,而海外的mRNA药企,在九死一生后,递送技术的专利方面布局已相当完善。

因此,即使在顶层加速推动和众多医药行业人士的呼吁下,国产mRNA还有序列设计和递送系统两大难题亟待解决,生产端不少环节仍依赖进口。如果成本这一块没办法做到规模化降低,那么mRNA疫苗的大规模接种,很难真正实现。

复星疫苗大棋局的中止

提起mRNA疫苗,有一个绕不开的角色,就是复星医药代理BioNtech的复必泰。

复星医药的mRNA新冠疫苗有了新进展的好消息,还停留在2021年7月,当时复星医药董事长兼CEO吴以芳在股东大会上表示,国家药监局对复星mRNA新冠疫苗“复必泰”的审定工作已经基本完成,专家评审已经通过,目前正在加紧进行行政审批阶段。

根据吴以芳当时的说法,复星医药与药监局在沟通方面很通畅,有关部门对mRNA新冠疫苗的审批也抓得很紧,并已与德国药企BioNTech提前启动生产准备工作,一旦获批,mRNA新冠疫苗马上就能供应到国内。

不过,从此以后却没有了更具体的新消息,复必泰在港澳台接种超2200万剂,但国内的获批事宜遥遥无期。最新的消息是,复星国际执行董事、联席CEO陈启宇在近日 举行的复星国际线上业绩说明会上透露,复星mRNA新冠疫苗在内地上市的审批工作仍在积极沟通中。

起了个大早,赶了个晚集。

复星医药当初在第一时间突破了BioNTech,抢在辉瑞前一步取得mRNA新冠疫苗在大中华区的代理权,但在当时, 新乡市中原卫生材料厂有限责任公司复星医药一定没想到故事是这样展开的。

在2020年3月,复星医药与BioNTech达成mRNA新冠疫苗,2020年8月,复星医药开始BNT162b1的Ⅰ期临床试验。不过,就在同年11月,工艺方面经验更丰富的辉瑞宣布BNT162b2的III期临床数据,且有效率达到90%以上。12月,美国FDA 正式批准BNT162b2紧急使用。

于是,复星医药快速调头,开始推动BNT162b2在国内的桥接试验。2020年11月13日,BNT162b2在国内的临床试验批准,在当年进博会上,吴以芳已经向媒体谈到了疫苗产能和冷链的问题,所有人都在摩拳擦掌迎接进口mRNA新冠疫苗到来。

2021年5月,复星医药与BioNTech宣布在国内成立合资公司,进行mRNA新冠疫苗的本地生产及商业化;7月,复星医药对外宣布专家评审已经通过。

不过到了8月复星医药的中报时,复星mRNA新冠疫苗的状态变成了“仍处于II期临床阶段”,转眼小一年过去,正当业内都默认获批无望时,2022年3月,上海疫情来势汹汹。

2022年3月29日,上海发布《上海市全力抗疫情助企业促发展的若干政策措施》,其中提出“支持新冠病毒疫苗和治疗药物进口”,当日,复星医药收涨7.78%,二级市场对复星mRNA新冠疫苗的获批似乎又看到了希望。

从两年前的11月算起,复必泰肯定完整地走过一个新冠疫苗的审评周期,但也许是药监局有自己的顾虑,需要复星用更多的数据去验证。但随着政府层面多次提及mRNA疫苗,新一轮的审评周期肯定会重新提上日程。

mRNA的国产化进程

一个是产业链可控,另一个是规模化带来的低成本,这使得本土mRNA疫苗必须被提上日程。

从今年4月开始,多个国产mRNA疫苗纷纷传出新动向,目前,一脚踏进mRNA新冠疫苗领域的企业有超过10个。

4月3日,石药集团称其开发的mRNA新冠疫苗已获国家药监局批准开展临床研究。

此前石药并没有任何疫苗产品报过上市或临床,但石药集团在2019年4月份成立了一家叫巨石生物的子公司,公开信息显示是一家围绕生物制品开发的企业。去年年底,巨石生物落地了一个重组蛋白医药产业园项目,石药的mRNA项目由石药中奇核酸研究院主研,生产大抵上也是基于这家子公司所在的技术平台。

4月4日,康希诺生物称其开发的mRNA新冠疫苗已获临床试验批件。

康希诺于2020年5月与与加拿大Precision NanoSystems(PNI)联合宣布利用后者的mRNA 技术平台开发 mRNA-LNP 疫苗。康希诺本身有着完整的临床测试及试验的平台,有新技术嫁接进来,落地速度也不会慢。

此前,行动最快的是沃森/艾博生物的mRNA新冠疫苗ARCoV。ARCoV在国内三期临床的现场工作基本结束,正在进行数据整理和持续血清检测。今年1月,沃森/艾博生物公布了其mRNA新冠疫苗ARCoV的Ⅰ期数据,业内普遍认为,仅从Ⅰ期临床数据来看,ARCoV转阳率低、不良反应率偏高。

不过,考虑到ARCoV是以新冠病毒RBD蛋白为抗原,中和数据略低情有可原。以RBD蛋白为抗原这一特性,还有其独特的优势:面对变异毒株,效果降低幅度较小。

除了艾博,沃森今年年初,和复旦大学生科院教授林金钟孵化的蓝鹊生物合作,宣布共同开发新的mRNA新冠疫苗。和艾博一样,蓝鹊提供idea,沃森提供后续的临床及商业化。

艾美生物的mRNA新冠疫苗LVRNA009于 2021年3月在国内获批临床。

艾美的mRNA技术平台来自于2021年6月收购来的丽凡达,后者创始人曾任Biogen高级科学家。今年1月,艾美生物公布Ⅰ期临床试验结果,该疫苗的活病毒中和抗体几何平均滴度(抗体滴度计算方式)为:成人低剂量组第56天的GMT为576.6,成人中剂量组第56天的GMT为1591.2,成人高剂量组第56天的GMT为845.7。

此外,智飞于2020年入局的深信生物,也参与新冠mRNA疫苗布局,后者的创始人李林鲜博士曾是Modenra创始人Robert Langer的学生;嘉晨西海先后和欧林生物、天境、康泰以及君实签署了mRNA疫苗研发合作协议,但目前大都还处于临床前阶段。

相比于传统药品,新冠疫苗的开发有国家药监局新冠疫苗专班牵头,审批流程效率要高得多,在这种有审批资源加持的情况下,先布局的疫苗公司有着一定的先发优势。

国内mRNA的历史短板

mRNA技术虽然历史悠久,但真正能落地到应用层面,也就是这两年的事情。而中国因为本身生物医药行业起步时间不长,对于mRNA整个产业链,和国外相比自然也有很长一段差距。

相比海外,国产mRNA疫苗企业研发创新力和人才沉淀少。西南证券一份研报指出,mRNA疫苗核心生产流程有3步,分别是mRNA的制备、LNP递送结合以及规模化生产。

而这其中,mRNA序列构建的难点核心在于找到一个最适合成药的序列。序列结构决定疫苗的质量,包括抗原蛋白结构、免疫原性及稳定性,这其中涉及大量的基因组学和结构学知识。

递送系统的难点是如何去找到最合适的可结合的LNP;与此同时,还需要满足后面可以规模化生产,是目前mRNA产能扩张的一个瓶颈。

总体来说,要面临考验的不止是技术,还有整体上中下游产业链的完备和匹配程度。

目前全球已上市的mRNA新冠疫苗中,主流递送系统都是LNP系统,这个系统的专利属于Arbutus等少数几家欧美企业和机构。LNP递送系统下的mRNA药物,可以直接进行静脉注射。

也就是说,后继的mRNA新冠疫苗,如果不采取LNP系统,就要自己研发新系统。斯微生物目前采用的系统是纳米材料(Lipopolyplex,LPP)递送系统,具体的效率还需要等斯微生物疫苗的临床数据结果出来后综合研判。

虽然在本土mRNA疫苗产业链上,大家都会提各种上下游代表性的上市公司,但无论是做质粒的金斯瑞,还是做递送系统的艾博以及斯微,都只是刚刚把其中的某一个环节成熟产业化。其他生产制备环节里,大多要么还是停留在技术攻坚阶段,要么仍大量依靠进口。

mRNA技术的关键、著名的LNP递送系统专利就归于Moderna。一位疫苗公司高管接受深蓝观采访时提到:目前主流基于LNP的递送技术核心专利权都做得很扎实,后来的疫苗公司要去做很难不会侵犯别人的专利。现在但凡是要投资mRNA的,肯定都会问你的递送技术和两家头部(Modenra和BNT)公司有什么区别。

除了技术壁垒外,国内mRNA疫苗的生态环境还不完备,大部分mRNA药物研发所需原材料和设备需进口。要实现mRNA技术全产业链的突破,还需要很长时间。

而这就回到一个问题上:退一步讲,即使复星的疫苗获批,mRNA因为其苛刻储存条件和生产成本,如何在国内mRNA生产产业链不完备的情况下,应用到大规模序贯接种中去,这其中的预算,谁来出?

这些问题,大概还需要在国产mRNA借着监管和市场共同推动的过程中去一一解决。

AAB

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